Prise en charge de la maladie de Crohn après rémission induite par le traitement chirurgical

PRISE EN CHARGE DE LA MALADIE DE CROHN APRES

REMISSION INDUITE PAR LE TRAITEMENT CHIRURGICAL

 

Pr. Yoram Bouhnik, Hôpital Lariboisière,

2, rue Ambroise Paré, 75475 Paris Cédex 10

 

 

 

1. Histoire naturelle de la rémission chirurgicale

L'histoire naturelle de la MC montre qu'environ 80 % des malades sont opérés de leur maladie à un moment quelconque de son évolution (Williams 1991). De plus, le risque de récidive après chirurgie reste élevé, de 40 à 80 % selon la durée du suivi et les critères qui servent à la définir (Williams 1991). De plus, la récidive au site anastomotique après une ou plusieurs interventions de résection est non seulement fréquente, mais également précoce. La chirurgie ne peut donc être considérée comme un traitement curatif de la maladie. Ceci explique qu'elle est réservée aux complications de la maladie et aux formes non compliquées, mais résistant au traitement médical.

De nombreux travaux, aux conclusions souvent contradictoires, ont été consacrés à la recherche de critères permettant de dépister les malades à haut risque de récidive post-opératoire (RPO). L'étiologie de la récidive, comme celle de la maladie elle-même, est inconnue. La RPO constitue un modèle privilégié pour étudier la physiopathologie de la maladie et sa prévention constitue un problème majeur dans la prise en charge des malades.

 

 

 

 

 

Définition rechute et récidive

La rechute post-opératoire se définie comme la réapparition de signes cliniques de la maladie après un intervalle libre, chez un malade ayant des lésions anatomiques connues de l'intestin.

La se définie comme la réapparition de signes cliniques de la maladie après un intervalle libre, chez un malade ayant des lésions anatomiques connues de l'intestin.

La récidive post-opératoire (RPO) se définit comme la réapparition de lésions, presque toujours péri-anastomotique, chez un malade qui avait été préalablement blanchi par la chirurgie (résection de toutes les lésions macroscopiques). Les manifestations cliniques des RPO sont très variables; on distingue schématiquement :

- les RPO asymptomatiques, découvertes d'examens morphologiques systématiques ;

- les RPO cliniques ;

- les RPO exigeant une ré-intervention (récidive chirurgicale).

 

Incidence de la RPO 

 

Dans la maladie de Crohn (MC), après une intervention chirurgicale comportant la résection de l'ensemble des lésions intestinales, le taux de récidive clinique est de 18 à 30% après 1 an et de 50-60% après 5 ans (Belaïche 95, Williams 91, Rutgeerts 90). Lorsqu'une endoscopie est réalisée de façon systématique, on trouve très fréquemment une récidive précoce des lésions. Après une résection iléocolique droite, le taux de récidive endoscopique sur l'iléon terminal est ainsi compris entre 45 à 73% à 1 an (Tableau 1) (Rutgeerts 90, Brignola 95, Caprilli 94, McLeod 95). La sévérité des lésions observée lors de l'endoscopie à 1 an est bien corrélée à la précocité de la récidive clinique (Rutgeerts 90).

Enfin, la RPO chirurgicale est moins fréquente : environ 30 % des cas à 5 ans, 40 % à 10 ans et 50 % à 20 ans. Avec la méthode actuarielle, le pourcentage de récidive clinique et chirurgicale reste relativement constant autour de 10 % par an (Williams 91).

 

Facteurs prédictifs de rechutes chez les malades en rémission

Facteurs liés au malade

Tabac

Le tabagisme actif augmente le risque de recours à la chirurgie (Lindberg 92), et le risque de récidive post-opératoire, notamment chez la femme (Cosnes 96, Cottone 94, Sutherland 90). Dans la série de Sutherland et al., le risque de ré-intervention à 5 et 10 ans était significativement plus faible chez les non-fumeurs (20 et 41%) que chez les fumeurs (36 et 70%). Cottone et al. ont confirmé ces résultats avec un ordre ratio de 2,2 (IC 1,2-38) pour les récidives endoscopiques chez les fumeurs comparés aux non-fumeurs et aux ex-fumeurs (Cottone 94).

Contraception orale

L'influence de la pilule sur la maladie de Crohn reste controversée. Une méta-analyse suggère une association faible avec un risque relatif de 1,44 (IC95%, 1,12 - 1,86) entre la prise de contraceptifs oraux et la survenue d'une MC (Godet 95).

L'âge au diagnostic, l'âge au moment de la chirurgie, le sexe du malade ne sont pas des facteurs favorisant la RPO.

 

Facteurs liés à la maladie

Facteurs liés à la chirurgie

Le type d'intervention : l'anastomose, quel que soit son siège, peut être suivie d'une récidive post-opératoire. Le taux de récidive est élevé après anastomose iléo-rectale (43 à 70% à 10 ans) et faible après iléostomie terminale  (Williams 91).

Le nombre de résection dans le même temps opératoire, le type d'anastomose et le nombre d'opérations sont des facteurs de risque de RPO encore controversés.

Les transfusions péri-opératoires, l'indication opératoire, l'atteinte histologique de la tranche de section ou l'existence d'un granulome n'ont pas d'influence sur l'évolution ultérieure.

L'analyse de la durée d'évolution de la maladie, le siège initial de la maladie, et la présence de manifestations extra-intestinales ont donné des résultats controversés sur le risque de récidive post-opératoire de la MC.

 

2 . MEDICAMENTS UTILISES

2.1. DERIVES SALICYLES

Les principaux essais contrôlés récents ayant évalué l'efficacité de la mésalazine dans le maintien de la rémission induite chirurgicalement au cours de la maladie de Crohn sont rapportés dans le tableau 2. Deux méta-analyses concernant la prévention de la RPO au cours de la MC ont été publiées (Camma 1997, Cottone 2000). La méta-analyse de Cottone reprend les 4 ECR de la méta-analyse de Camma et intègre le 5ème ECR paru depuis, globalement négatif, et le plus important dans le domaine puisqu'il porte sur 318 malades avec une évaluation clinique de la rechute. Cette méta-analyse totalise donc 729 malades.

Les résultats globaux sont les suivants :

- diminution du risque absolu (pooled risk difference) : - 10 %

- IC95% : -16,9 à - 3,2%

- P = 0,0041

- NNT (nombre de patient à traiter pour prévenir une rechute) : 10

 

2. 2. CORTICOÏDES

2.2.1. Corticoïdes systémiques oraux

Dans la méta-analyse disponible (Steinhart 2001), les corticoïdes systémiques oraux ne sont pas efficace dans le maintien en rémission (médical ou chirurgical) de la MC.

 

2.2.2. Budésonide

Deux essais contrôlés randomisés évaluant l'efficacité du budésonide dans le maintien de la rémission induite chirurgicalement au cours de la maladie de Crohn ont été publiés. Ces 2 ECR ont été analysés indépendamment dans la métaanalyse de Papi (2000). Le budésonide à la dose de 3 ou 6 mg/j était comparé au placebo pour la prévention des récidives post-opératoires de la MC chez 212 patients ayant subi une résection " curative " pour maladie de Crohn iléale ou iléocolique. Les critères de jugement étaient : a) une récidive endoscopique définie comme un score ⊃;

i,2 selon la classification de Rutgeerts, et une récidive clinique définie comme un CDAI > 200. Le taux de récidive endoscopique à 12 mois dans les groupes budésonide et placebo était respectivement de 50 % et 57 % (NS). Les OR estimés pour la réponse au budésonide étaient de 0,87 (IC95% : 0,51 - 1,49). La diminution globale du risque pour le budésonide était de –3,5 % (IC95% : - 16,9 % - 9,8 % ; P =0,30). 28/106 (26 %) malades du groupe budésonide et 31/106 (29 %) malades du groupe placebo ont présenté une récidive clinique (OR 0,88 ; IC : 0,48-1,60 ; RD : -3 % ; IC –15 % à 8,8 % ; P = 0,33).

 

2.3. IMMUNOSUPPRESSEURS

Dans un essai thérapeutique contrôlé portant sur 131 malades ayant eu une résection chirurgicale " curative " et suivis pendant 2 ans, la 6-mercaptopurine, la mésalazine et un placebo ont été comparés (Korelitz 1998 abstract). La 6-mercaptopurine et les dérivés salicylés se sont montrés supérieurs au placebo, mais pas différents entre eux. Il est important de noter que la dose de 6MP était faible (50 mg/j).

Dans une étude rétrospective (Cuillerier 2001), 38 sujets atteints de MC ont reçu un traitement par azathioprine à visée préventive de la RPO. La durée médiane de suivi était de 29 mois. La probabilité de rechute clinique était respectivement de 9 %, 16 % et 28 % à 1, 2 et 3 ans. Pour les 25 malades qui ont eu une coloscopie ou un transit du grêle durant le suivi, la probabilité de récidive endoscopique était respectivement de 16%, 36% et 59% à 1, 2 et 3 ans. Ces résultats suggèrent donc que l'azathioprine diminue la RPO au cours de la MC, et devraient être confirmés par des études prospectives.

 

2.4. ANTIBIOTIQUES (METRONIDAZOLE)

Le métronidazole (20 mg/kg/J) a été comparé à un placebo dans un ECR chez 60 malades ayant subi une résection iléocolique droite (Rutgeerts 1995). Le traitement a été débuté dans les 7 jours suivant l'intervention et poursuivi 3 mois. Dès le 3ème mois post-opératoire, une récidive endoscopique était présente chez 75 % des malades du groupe placebo vs 52 % des malades du groupe métronidazole (NS). En revanche, une récidive endoscopique sévère était moins fréquente dans le groupe métronidazole (13 % vs 43 % ; P=0.02). Après 3 ans de suivi, le taux de récidive endoscopique était identique dans les 2 groupes (82 % vs 78 %). Bien que ces résultats soient intéressants, la toxicité neurologique du métronidazole limite son utilisation au long cours, et donc l'intérêt de ce produit.

Un ECR très récent évaluant l'efficacité de l'ornidazole pendant 12 mois par rapport au placebo dans la prévention de la récidive post-opératoire de la MC a montré un bénéfice pendant les 12 mois de traitement, mais qui ne se maintenait pas à 24 et 36 mois, tant pour la prévention de la récidive endoscopique que clinique de la maladie (Rutgeerts et al. DDW 2002).

 

3. Stratégie proposée

Ainsi, l'espoir soulevé après les premiers essais des "nouveaux" dérivés salicylés n'a pas été confirmé par la suite. Le métronidazole et l'ornidazole peuvent être intéressants, mais l'impossibilité de prolonger leur administration limite leur intérêt. Les immunosuppresseurs sont probablement efficaces dans cette situation, autant que lorsque la rémission a été induite médicalement, mais aucune étude scientifique de bon niveau n'est disponible. Le seul ECR, critiquable sur la faible posologie des immunosuppresseurs, n'est encore disponible que sous forme de résumé (4 ans après sa publication!).

Ainsi, la stratégie thérapeutique dans la prévention de la récidive post-opératoire au cours de la maladie de Crohn ne fait pas l'objet d'un consensus : deux stratégies sont actuellement proposées :

 

3.1. Stratégie de l'équipe Belge de Rutgeerts

Selon cette stratégie, on distingue 2 groupes :

1- groupe à risque faible ou moyen de rechute (formes sténosantes, courtes, non-fumeurs, première chirurgie de résection). Dans cette situation, aucun traitement n'est proposé, mais une iléocoloscopie est effectuée au 6ème mois. En l'absence de récidive, le malade est suivi annuellement. En présence d'une récidive endoscopique, un traitement est proposé, par 5-ASA à la dose de 4 g/j en présence de lésions moyennes (score de Rutgeerts à 2) et par azathioprine ou mercaptopurine en présence de lésions sévères (score de Rutgeerts à 3-4).

2- groupe à risque élevé de rechute (anastomose iléocolique, tabagisme chez la femme, type pénétrant de la maladie, multiples chirurgies de résection). Dans cette situation, un traitement par azathioprine ou mercaptopurine est préconisé.

L'une des limites à cette stratégie est qu'elle ne fait pas la distinction entre les risques faible et moyen ; de même, certaines situations ne sont pas claires (homme fumeur ?, anastomose iléorectale ?). Enfin, elle accorde une valeur prépondérante à la récidive endoscopique infra-clinique (score de Rutgeerts).

 

3.2. Stratégie proposée

Elle peut être résumée comme suit :

       

    • En l'absence de facteurs de risques reconnus (1ère chirurgie de résection, résection iléale ou iléocolique droite, résection limitée, intervalle entre 2 chirurgies de résections supérieur à 5 ans, non fumeur) : proposer une simple surveillance, sans traitement, ou un traitement par 5-ASA (3 à 4 g/j). Une iléocoloscopie devra alors être pratiquée à 6-12 mois pour vérifier la présence ou non d'une récidive endoscopique (score de Rutgeerts 2 – 4) pouvant faire reconsidérer le traitement d'entretien s'il y en a un ou en instaurer un s'il n'y en avait pas.

       

       

    • En présence des facteurs de risque reconnus (>2 chirurgies de résections, intervalle < 5 ans entre 2 chirurgies, menace de grêle court, résection de grêle > 1 mètre, anastomose iléo-rectale, tabagisme (surtout si femme), LAP actives) : l'attitude logique consiste à proposer des immunosuppresseurs (ou d'inclure les malades dans les essais thérapeutiques). Comme pour la rémission médicale, il paraît logique de proposer les analogues des purines en 1ère ligne, et peut être le méthotrexate en 2ème ligne, sachant qu'il n'existe aucun essai contrôlé dans la littérature pour attester de son efficacité dans cette situation. A noter que l'infliximab n'a pas été évalué dans cette situation.

       

Tableau 1 : Taux de récidive endoscopique et clinique après résection chirurgicale pour maladie de Crohn

 

 

   

Récidives cliniques (%)

Récidives endoscopiques (%)

Auteur

année

Traitement

1 an

2 ans

1 an

2 ans

Rutgeerts

1990

Aucun

20%

31%

73%

77%

Caprilli

1994

5-ASA 2,4g vs placebo

7% vs 30%*

17% vs 42%

30% vs 60%*

50 vs 85%*

Mc Leod

1995

5-ASA 3g vs placebo

12% vs 18%

22% vs 38%*

-

44 vs 62%*

Brignola

1995

5-ASA 3g vs placebo

16% vs 23%

-

25% vs 45%*

-

Lochs

1997

5-ASA 4g vs placebo

24,5 vs 31,4% (18 mois)

-

-

Sutherland

1997

5-ASA 3g vs placebo

10 vs 23%

-

-

-

Korelitz

1998

5-ASA 3g

vs 6-MP 50 mg/j

6-MP 50 mg/j

vs placebo

placebo

-

-

-

61%

53%*

70%

-

-

-

80%

68%*

90%

* différences significatives

TABLEAU 2. Essais contrôlés évaluant l'efficacité de la mésalazine dans le maintien de la rémission induite chirurgicalement au cours de la maladie de Crohn

Auteur

Année

 

Effectif

 

Dose

(g/j)

 

Durée

(mois)

Taux de rechute (%)

 

5-ASA Placebo P

 

Remarques

Mc Leod

1995

163

3

36

31

41

0.03

RC + RE

Brignola

1995

87

3

12

24

56

0.004

RE sévère

Caprilli

1996

110

2.4

24

52

18

85

41

0.002

0.006

RE

RC

Sutherland

1997

66

3

12

10

23

NS

RC

Korelitz*

1998

131

3

24

86

61

98

70

 

NS

RE

RC

Lochs

2000

318

4

18

24

22

31

40

NS

0.02

RC

Atteinte iléale isolée

*: cette étude comportait un groupe 6-mercaptopurine

RC : récidive clinique; RE : récidive endoscopique

 

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

Belaïche J, Louis E. Récidive post-opératoire de la maladie de Crohn après chirurgie curatrice : pathogénie et prévention. Hépato-Gastro 1995 ; 2 : 123-8.

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